حمى المتوسط العائلية, هو مرض وراثي خضري متنحي يتمثل في هجمات متكررة و التهابات جدار البطن الداخلي(peritonitis) و المفاصل و غشاء الرئة و السحايا.

بينما حمى المتوسط العائلية- phenotype 1 عبارة عن حمى متكررة و التهاب الاغشية السيروزية ك (peritonitis او pleuritis او synovitis) فان تعريف phenotype 2 يستعمل عند ظهور amiloidosis كاول عرض عند المريض حيث لم يسبقه حمى متكررة او التهابات اغشية السيروز(1,2).

مدى الوقوع (incidence)

بينما تصل نسبة الوقوع في بلدنا الى 1\1000 فان نسبة الحاملين للمرض تصل الى نسبة عالية جدا مثل 1\5 . هذا الحال يحظى باهمية اخرى في بلدنا بسبب ارتفاع نسبة الزواج بين الاقارب. تجدر الاشارة ان المرض يوجد اكثر نسبيا لدى الشعوب و العناصر البشرية حول البحر المتوسط كالاتراك و اليهود و الارمن و العرب.

مقاييس التشخيص

للكشف عن حمى المتوسط العائلية تستخدم الاشارات السريرية و المعطيات المخبرية الكيمياحيوية و الوراثية. الصورة السريرية لحمى المتوسط العائلية يتسم المرض بهجمات حمى قد تستمر من 12-96 ساعة الى جانب الام في البطن (peritonitis) و\او الام في الصدر و\او التهاب المفاصل( رسغ القدم و الركبة).
اذا كان بالامكان رؤية المريض عند مروره بالهجمة المرضية فان وجود الاشارات الالتهابية المرافقة (leucocytosis و ارتفاع sedimentation و ارتفاع CRP و fibrinogene) و عند انتهاء الهجمة رجوع هذه القيم الى طبيعتها فان ذلك يساعد في تشخيص المرض.
و مع وجود هذه الفحوص ايجابية (مرتفعة القيم) فيجب ان لا ينسى انها ليست خاصة بوجود حمى المتوسط العائلية انما تدل على وجود التهابات معينة في الجسم.
اكثر ما يستخدم لتشخيص المرض في السريرية العملية هي مقاييس تل هاشومير(Tel hashomers)

مقاييس(علامات) تل هاشومير علامات كبرى • التهاب الاغشية المصاحب لهجمات حمى • وجود amiloidosis نوع AA غير مرتبط بسبب آخر • استجابة جيدة باستمرار لعلاج colchicine علامات صغرى • هجمات حمى متجددة • طفح جلدي يشبه Erizipel • وجود FMF لدى اقارب من الدرجة الاولى تشخيص قطعي: علامتان كبرايان او علامة كبرى + علامتان صغرايان تشخيص محتمل: علامة كبرى + علامة صغرى

حمى المتوسط العائلية

ان وجود قصة عائلية مرضية اشارة مهمة لتاييد التشخيص. و مع ذلك يجب ان لا يغيب عن الذهن ان FMF مرض وراثي ينتقل بطريقة متنحية( اي قد يحمل الانسان المرض دون ان يكون مريضا) و لذلك قد لا توجد في العائلة مؤيدات من حالات اخرى.

طريقة توريث المرض و الجزيئية الوراثية

حمى المتوسط العائلة مرض وراثي ينتقل بشكل خضري و متنح. لكن هناك حالات قليلة اعلن عنها في دراسات طبية انها سائدة التوريث. جين MEFV هو المسؤول عن مرض FMF, و يقع على الكروموزوم 16p13.3. يتكون من 10 اكزونات و يرمز لبروتين يسمى pyrin . جدول 1.

                                   جدول 1. FMF Gencard

بروتين pyrin يتكون اساسا في كريات الدم البيضاء(neutrophil+ monocyte) يقوم بتنظيم الانشطة المضادة للالتهابات و تعبير(expretion) البروتينات بواسطة caspase 1 و interleukin-1B فيما يسمى بموت الخلية المبرمج(apoptosis).
الطفرات المتكونة على جين MEFV تقلل من القدرة التعبيرية لبروتين pyrin. و بناء على ذلك و نتيجة لنقص انزيم caspase المحفز ل interleukin-1B تبدا وظيفة البروتين في السيطرة على الاتهاب بالتعطل بحيث لا يصبح بالامكان ايقاف الالتهاب الذي تم تحفيزه (لاي سبب كان) حيث تظهر هجمات من الالتهابات المحدودة في مناطق معينة.

المرضى ذووا FMF

الطفرات المؤدية للمرض توجد على الاكثر في الاكزون الثاني و العاشر. اكثر الطفرات المشاهدة يظهر توزيعها داخل الجين كما في الجدول 2.

Tablo 2: MEFV genindeki mutasyonların dağılımları

دواعي التشخيص الوراثي

يجرى التشخيص الوراثي لمرض FMF لتوثيق التشخيص السريري و لتاكيد تشخيص الحالات المشبوهة و لتعيين الحالات للمرض. يمكن اجراء فحص قبولادي ايضا.
في دراسة مشتركة( متعددة المراكز) لمجموعة ابحاث FMF التركية في 35 مركز و 2838 حالة تبين ان سن الاصابة بالمرض هو 9.6 سنة في المتوسط اما تشخيص المرض فيبلغ سن 16.4 سنة.
من اغرب نتائج هذه الدراسة ان تاخر وضع التشخيص لهذا المرض الوراثي يبلغ 7 سنوات تقريبا. وهذا يضع ثقلا باهظا على الاقتصاد( تكاليف التشخيص و العلاج و اهدار الوقت و الجهد و ظهور مضاعفات كال amiloidosis و من ثم الفشل الكلوي)
ايضا في نفس الدراسة تبين ان 19.2% من المرضى الذين تاكد لهم تشخييص FMF اجري لهم خلال هذه المدة الطويلة عمليات استئصال الزائدة الدودية و 1.9% منهم اجري لهم عمليات استئصال للمرارة.
قيمة التشخيص للطفرات في جين MEFV المسبب لمرض FMF و التقنيات الجزيئية موضحة في الجدول 3.

                                  جدول 3. منهاج الفحص و قيمة التشخيص

ان اجراء فحص التشخيص الوراثي الجزيئي عقب التقييم السريري في تقصي FMF مهم للغاية. حيث يقوم الطبيب المعالج بعمل مقارنة بين الطفرات و الاعراض السريرية, فبعض الطفرات حتى و لو كانت على شكل متغاير الزيجوت(heterozygote) فيجب ان لا يغيب عن البال انها يمكن ان تبدي اعراضا سريرية.

شار الى ان هناك علاقة وطيدة بين تطورات ال amiloidosis بواسطة الطفرة في 90% من حالات يهود شمال افريقيا الحاملين للطفرة M694V خاصة متجانسة الزيجوت( homozygote) منها.
مع ان بعض الدراسات تشير الى ثقل في سير النمط الظاهري( phenotype) المصاحب لطفرة M694V الا ان هناك دراسات لا تؤيد هذه النتائج(7-10). ومع هذا فانه يعتقد ان النمط الظاهري يستند الى اختلافات سريرية بين داخل العائلة و بين العائلات و ان هناك عوامل اخرى خارج نطاق الجينات في موقع MEFV و \او اخرى عوامل بيئية.

العلاج

حمى المتوسط العائلية يمكن منعه و يمكن السيطرة عليه.فلغرض تحسين الصورة السريرية التي يتسبب بها المرض يستخدم عقار ال colchicine. و استخدام هذا العقار في علاج حمى المتوسط العائلية لسببين مهمين:
1. منع الهجمات و تخفيفها
المرضى الذين يتعاطون ال colchicine بانتظام اما ان لا تتكرر لديهم الهجمات او ان يندر تكرارها و يخف تاثيرها.
لا فائدة من استخدام الدواء خلال الهجمة فقط حيث لا يوفر تاثيرا مانعا للهجمة بعد بدئها. فتاثير الدواء مرتبط بتناوله بانتظام.
2. الحد من تطور ال Amiloidosis
عند تعاطي الكولشسين بانتظام و بجرعات كافية تحت اشراف الطبيب فانه يحد من تطور ال amiloidosis. تشير الدراسات الى ان الاشخاص الحاملين لطفرة M694V تكون خطورة تطورال amiloidosis اعلى لديهم و لذلك يجب عليهم تعاطي الكولشسين. و لكن في حال عدم ابداء الاهتمام في متابعة العلاج فان الصورة السريرية قد تزداد سوءا.

الاستشارة الوراثية

مرض حمى المتوسط العائلية يبدي توريثا متنحيا. اي لا بد ان يكون كلا الابوين حاملا للمرض. فالمجتمعات التي يوجد فيها حمل لحمى المتوسط العائلية و انتشار لزواج الاقارب فان حتمال ولادة اطفال حاملين للمرض او مرضى فعلا تكون مرتفعة. و اذا كان الاب و الام يحملون طفرة المرض بشكله المتغاير( heterozygote) فان نسبة احتمال المرض في الجيل الثاني( اطفالهم) 25% و نسبة احتمال حمل المرض 50%, و نسبة احتمال ان كونوا سليمين 25%.

حمى المتوسط العائلية مرض يجد الاطباء صعوبة في تشخيصه بسبب اعراضه المتمثلة في الحمى و الام في البطن و الصدر و التهاب المفاصل بصورة دورية. و عند الاخذ بعين الاعتبار صعوبة التشخيصات الفارقة (differential diagnosis) بسبب تشابه اعراضها تبرز اهمية طرق التشخيص الجزيئي. وكما هو الحال في جميع الامراض الوراثية فانه في حمى المتوسط العائلية ايضا يجب القيام بالتشخيص الوراثي بتقديم خدمة الاستشارة الوراثية و تحديد الطفرات التي يحملها كل مريض و توفير له الحصول على "بطاقة هوية وراثية".
هناك مشكلة صحية خطيرة تعود الى حمى المتوسط العائلية اذا ما علمنا ان نسبة المرض 1000:1 و نسبة الحاملين 5:1 . فيجب توعية شعبنا بشكل جدي حول البعد الوراثي لحمى المتوسط العائلية للحد من الخسارة المادية و المعنوية في الاجيال القادمة.

اسئلة متكررة

1. كيف تسير الهجمات في حمى المتوسط العائلية؟

هجمات حمى المتوسط العائلية تسير بحمى متكررة مصحوبة بالام يصعب تخمينها مسبقا. عادة ما تستمر ليومين او ثلاثة و اشد ما تكون في ال 12-24 ساعة الاولى من بدء الهجمة.

2. ماهي المقاييس التشخيصية لحمى المتوسط العائلية؟

 حرارة مرتفعة ما بين 38-40 درجة م.
 مغص بطني متكرر
 الام متكررة في الصدر
 انتفاخات و الام في المفاصل
 اسهال عقب الامساك
 طفح احمر في الرجل و خاصة تحت الركبة
 نادرا ما يصحب ذلك الام في العضلات, التهاب في عضو المرأة التناسلي, حساسية في الخصي عند الرجال و التهابات في الاوعية الدموية.


3. هل التحاليل المخبرية كافية للتشخيص القطعي لحمى المتوسط العائلية؟

كلا, لا يوجد هناك تحليل مخبري خاص بحمى المتوسط العائلية. يُعتمد في وضع التشخيص للمرض بتصفية الامراض الاخرى و قصة العائلة و علامات تل هاشومير و ارتفاع المقاييس المخبرية للالتهاب اثناء الهجمات. على الرغم من وضع التشخيص عن طريق الاشارات السريرية فانه لوضع التشخيص القطعي للمرض يوصى بتمشيط (مسح) الطفرات في جين MEFV بواسطة الفحوص الوراثية. فبواسطة التحاليل المستخدمة على نطاق واسع في بلدنا ( فحص strip و تحليل سلسلة الاكزونات من 2-10) يمكن وضع تشخيص قطعي بنسبة 85% اما تحليل جميع الجين (10 اكزونات) فتصل النسبة الى اكثر من 90%. و هذه الفحوص الوراثية يمكن القيام بها في مختبرنا.

4. هل هناك مضاعفات خطيرة ل حمى المتوسط العائلية؟

نعم, اذا تاخر وضع التشخيص و بدء العلاج للمرض فانه قد يتسبب في مضاعفات خطيرة . و اكثر هذه المضاعفات هو ال amiloidosis حيث يتسبب في تراكم مادة تدعى amiloidosis A في الكلى. و بكثرة التراكم هذه تزيد نسبة فقد البروتين عن طريق البول حيث يؤدي الى ما يسمى nephrotic syndrome و من ثم الى الفشل الكلوي. فاكثر ارتفاع ل amilodosis يلاحظ في طفرة M694V الاكثر ما يرى في المرض. و لذلك لتعيين خطورة ال amiloidosis مسبقا يوصى باجراء الفحوص الوراثية و اعطاء المعلومات الوراثية المتعلقة بالطفرة عن طريق تقديم الخدمات الاستشارية.فاذا تسبب في التهابات تناسلية فانه قد يؤدي الى العقم. المرض الاخر الذي قد تتسبب فيه حمى المتوسط العائلية هو التهاب المفاصل المزمن, فهو مرض يسري بالام في مفاصل الركبة و رسغ القدم و الحوض وقد يُشفى منه دون التسبب بتخريب للمفاصل.لا ننسى ان التاخر في تشخيص حمى المتوسط العائلية قد يؤدي الى تدني نوعية الحياة اليومية.

References:

1. Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, Zaks N, Aksentijevich I, Koziol DE, Kastner DL, Pras M, Pras E.Genotype-phenotype assessment of common genotypes among patients with familial Mediterranean fever. . J Rheumatol. 2000;27(7):1703-7.

2. Shohat M, Magal N, Shohat T, Chen X, Dagan T, Mimouni A, Danon Y, Lotan R, Ogur G, Sirin A, Schlezinger M, Halpern GJ, Schwabe A, Kastner D, Rotter JI, Fischel-Ghodsian N. Phenotype-genotype correlation in familial Mediterranean fever: evidencefor an association between Met694Val and amyloidosis. Eur. J. Hum. Genet. 1999;7(3):287-92. 32.

3. Sohar E, Gafni J, Pras M, et al. Familial Meditarrenean fever: a survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967; 43:227-253.

4. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997;40(10):1879-85.

5. O. Sayarlioglu M, Cefle A, Inanc M, Kamali S, Dalkilic E, Gul A, Ocal L, Aral O, Konice M. Characteristics of patients with adult-onset familial Mediterranean fever in Turkey: analysis of 401 cases. Int J Clin Pract. 2005;59(2):202-5.

6. Turkish FMF Study Group. January 2005. Familial Mediterranean Fever in Turkey. Results of a Nationwide Multicenter Study. Medicine; 84:1-11

7. Pras E, Langewitz P, Livneh A, Zemer D, Migdal A, Padeh S, Lubetzky A, Aksentijevich I, Centola M, Zaks N, Deng Z, Sood R, Kastner DL, Pras M. Genotype/phenotype correlation in familial Mediterranean fever (a preliminary report). In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds) Familial Mediterranean Fever. Freund Publishing House, Tel Aviv, pp 260-4. 1997

8. Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, Zaks N, Aksentijevich I, Koziol DE, Kastner DL, Pras M, Pras E. Genotype-phenotype assessment of common genotypes among patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2000;27:1703–7.

9. Shohat M, Magal N, Shohat T, Chen X, Dagan T, Mimouni A, Danon Y, Lotan R, Ogur G, Sirin A, Schlezinger M, Halpern GJ, Schwabe A, Kastner D, Rotter JI, Fischel-Ghodsian N. Phenotypegenotype correlation in familial Mediterranean fever: evidence for an association between Met694Val and amyloidosis. Eur J Hum, Genet. 1999;7:287–92.

10. Ozcakar ZB, Yalcinkaya F, Yüksel S, et al. Possible effect of subclinicalinflammation on daily life in familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2006;25:149-52. 

Pdf Format :