| FMF |
ОписаниеАутосомно-рецессивные генетические заболевания характеризуются редкими атаками таких заболеваний, как семейная средиземноморская лихорадка, возвратный тиф, перитонит, синовит, плеврит, перикардит и менингит. FMF фенотип типа I, это повторяющаяся температура и воспаление серозной оболочки (перитонит, синовит, перикардит) , в то время как фенотип II описывается как история болезни без периодических воспалений и лихорадки пациента и может использоваться когда возникнут первые признаки амилоидоза (1.2). Частота возникновения заболеванияЕсли частота заболеваемости в нашей стране составляет 1 / 1000, частота носителей имеет довольно высокий показатель 1 / 5. Эта ситуация объясняется двумя факторами, первый из них - родственные браки, которые ещё довольно часто практикуются в нашей стране. Второй, наблюдается относительно часто (3) в расовых и этнических группах вокруг Средиземного моря (евреи-сефарды, армяне, турки и арабы). Диагностические критерииДля диагностики семейной средиземноморской лихорадки, используются клинические данные, генетические и биохимические данные лабораторий и семейные истории. Клиническая картина FMF, характеризуется такими симптомами как боль в животе (перитонит) и / или плеврит и / или артрит (лодыжка и колено), а также, периодически повторяющимися приступами лихорадки, которые могут длиться 12-96 часов. Наиболее важным критерием для постановки диагноза является определённая периодичность появления этих симптомов. Если эпизоды у пациента сопровождаются воспалительными процессами (лейкоцитоз, увеличение скорости оседания, подъём уровня фибриногена и СРБ), этот тест позволяет установить через какое время наступает конец эпизода и показатели возвращаются к нормальному уровню. Не следует забывать о том, что положительный результат теста, не говорит о специфике FMF, а просто указывает на наличие воспаления в организме. В клинической практике для диагностики заболеваний, наиболее часто используются критерии Тель-Хашомер (4).
Позитивный показатель истории семьи является важным для подтверждения диагноза. Тем не менее, в связи с тем, что FMF является генетическим заболеванием, не следует забывать о том, что из-за рецессивного наследования, семья может не иметь каких-либо индексов других случаев. Модель участия в заболеваемости и молекулярная генетика
|
|
Белок Пырина преимущественно синтезируется в нейтрофилах и моноцитах и посредством каспазы-1 и интерлейкин-1β регулирует противовоспалительную активность белков в выражении белков апоптозы.
Генные мутации MEFV снижают выражение Пырина. Таким образом, вследствие снижения влияния на каспазу-1, обеспечивающую активацию интерлейкин-1β, белок, задачей которого является препятствие воспалению, не может остановить этот процесс и в возникшей клинической картине наблюдается воспалительный эпизод в определённой области.
|
Болезнетворные мутации, находятся максимум в 2 генах и 10 экзонах. В таблице 2 приведены наиболее частые проявления и распространения мутации генов.
|
Показания для генетической диагностики
В числе показаний проведения генетической диагностики FMF, является необходимость подтверждения клинического диагноза, установления окончательного диагноза в ограниченных случаях и определения носителей. Может проводиться также в предродовой период.
Турецкая группа, работающая в области исследования случаев FMF, используя материалы 35 медицинских центров и 2838 случаев, установила, что средний возраст начала заболевания FMF у турецкого населения составляет 9,6 лет, а средним возрастом диагностики является возраст 16,4 лет.
Одним из наиболее бросающихся в глаза результатов этого исследования является то, что задержка в установлении диагноза этой генетической болезни составляет примерно 7 лет, что приводит к значительным экономическим нагрузкам при лечении (расходы на диагностику и лечение, потеря трудоспособности, амилоидоз почек и осложнения).
Опять же, в той же литературе, описывающей случаи с длительной задержкой диагноза FMF, говорится, что около 19,2% от общего числа этих больных подвергались операцию по удалению аппендикса и 1,9% - холецистэктомии (5.6).
Генные мутации MEFV, вызывающие заболевания FMF, а также значение молекулярных методов используемых в диагностике, приводятся в таблице 3.
Таблица 3. Методика тестирования и показатели диагноза
|
Для исследования FMF, после клинической оценки большое значение имеет выполнение молекулярно-генетических анализов. Клиницист, чтобы сравнить мутации с клиническими симптомами, должен принимать во внимание даже те типы мутаций гетерозиготной формы, которые не являются клиническими симптомами.
 |
В 90% больных, в частности при обследовании североафриканских евреев на предмет гомозиготных мутаций M694V, в была обнаружена сильная корреляция между мутацией и развитием амилоидоза. В некоторых исследованиях M694V мутаций поступают сообщения о тяжелых фенотипах, хотя существуют также исследования, которые не подтверждают этот вывод (70-10). Тем не менее, основываясь на различиях клинических фенотипов внутри семьи и между семьями, необходимо признать что кроме MEFV локуса существует влияние генов и / или экологических факторов.
Лечение
FMF это заболевание, которое возможно предотвратить и контролировать. В целях коррекции клинической картины болезни с использованием растения колхикум (безвременник осенний) производится лекарство колхицин. Колхицин, используется для лечения FMF с двумя важными целями.
1. Предотвращение или ослабление приступов
У больных с регулярным приёмом колхицина приступы или вообще прекращаются или возникают очень редко и проходят более слабо выраженными.
Приём колхицина в момент наступления или прохождения приступов не обеспечивает облегчения и защитного эффекта. Эффективность препарата зависит от регулярного применения.
2. Предотвращение развития амилоидоза
Регулярно принимаемый в достаточных дозах и под контролем лечащего врача, колхицин, способен предупредить развитие амилоидоза. Люди с M694V мутациями обладают более высоким риском для развития амилоидоза, и поэтому они должны обязательно принимать колхицин в профилактических целях. В случае отсутствия ожидаемых в процессе лечения результатов, клиническая картина может быть опять нарушена.
Генетическое консультирование
Установлено, что FMF участвует в аутосомно-рецессивном наследовании. Человек является вынужденным носителем болезней матери и отца. В обществах с носителями FMF и браками между близкими родственниками, вероятность появления детей носителей или больных намного выше. Если мать и отец являются носителями гетерозиготных мутаций, вероятность появления в следующем поколении больных 25%, носителей 50% и здоровых 25%.
Семейная средиземноморская лихорадка, периодические приступообразные боли в животе, боли в груди, лихорадка и артрит, это болезни с симптомами, которые трудно диагностировать. Для диагностики FMF, приобрёл большое значение метод молекулярной диагностики с учётом аналогичных симптомов определённой болезни. Как и для всех генетических заболеваний, для FMF должны предоставляться услуги по генетической диагностике и консультированию. У каждого пациента носителя должна быть выявлена мутация и выдана «генетическая идентификационная карта».
Соотношение больных FMF и здоровых в нашей стране 1:1000 и соотношение носителей и здоровых 1:05, что означает серьёзные проблемы со здоровьем . Необходимо усилить работу в плане информирования населения о генетической болезни FMF, чтобы снизить материальные и моральные потери следующего поколения.
Часто задаваемые вопросы
1. Каким образом проявляются приступы FMF?
Приступы FMF характеризуются повторяющейся температурой и болезненным состоянием, и их трудно предугадать. Приступ обычно длится 2-3 дня, и самые сильные приступы происходят в течение первых 12-24 часов.
2. Какие критерии диагноза FMF?
• Высокая температура 38-40 градусов
• Периодические боли в области брюшины
• Периодические боли в области груди
• Болезненные и распухшие суставы
• Запоры, сменяющие диарею
• Красные высыпания на ногах, особенно под коленями
• Реже боли в мышцах, воспаления женских половых органов, опухание и повышение чувствительности в яичках у мужчин, васкулит (воспаление кровеносных сосудов)
3. Являются ли достаточными лабораторные анализы для точной диагностики FMF?
Нет, каких либо конкретных лабораторных тестов FMF , не существует. Для окончательного диагноза применяется метод исключения других заболеваний, семейный анамнез, критерии Тель-Хашомер, рост воспалительных процессов во время приступов, результаты лабораторных анализов. Несмотря на использование клинических данных, для подтверждения окончательного диагноза рекомендуется провести скрининг-тест на обнаружение мутаций гена MEFV. Для диагностики болезней в нашей стране широко используются тесты (тест-полоски и 2 анализов 2-10 цепочек экзонов) и в 85% анализ всех генов (10 экзонов), что позволяет установить диагноз более чем в 90%. Эти генетические тесты, которые можно сделать в нашей лаборатории.
4. Есть ли какие-нибудь серьёзные осложнения FMF?
Да. Если поздно установить диагноз и начать лечение, могут возникнуть серьёзные осложнения. Наиболее частым побочным осложнением является амилоидоза почек, что приводит к накоплению в почках белка, называемого амилоида. Это накопление в моче характеризуется повышенной потерей белка, нефротическим синдромом и позже может вызвать почечную недостаточность. Наиболее распространенной причиной с высоким риском возникновения амилоидоза является мутация M694V. Поэтому для выявления риска вероятности развития амилоидозы и необходимости проведения генетического теста для установления мутаций, рекомендуется воспользоваться консультацией на тему генетической информации. Установлено, что воспаление половых органов на почве FMF могут привести к бесплодию. FMF является болезнью, которую можно вылечить и не допустить наступления такой хронической болезни, как артрит с общими болями в суставах, коленях, лодыжках, бедрах и локтях. Запоздалый диагноз FMF и как следствие развитие болезни, могут серьёзно снизить качество жизни.
Ссылки:
1. Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, Zaks N, Aksentijevich I, Koziol DE, Kastner DL, Pras M, Pras E.Genotype-phenotype assessment of common genotypes among patients with familial Mediterranean fever. . J Rheumatol. 2000;27(7):1703-7.
2. Shohat M, Magal N, Shohat T, Chen X, Dagan T, Mimouni A, Danon Y, Lotan R, Ogur G, Sirin A, Schlezinger M, Halpern GJ, Schwabe A, Kastner D, Rotter JI, Fischel-Ghodsian N. Phenotype-genotype correlation in familial Mediterranean fever: evidencefor an association between Met694Val and amyloidosis. Eur. J. Hum. Genet. 1999;7(3):287-92. 32.
3. Sohar E, Gafni J, Pras M, et al. Familial Meditarrenean fever: a survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967; 43:227-253.
4. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997;40(10):1879-85.
5. O. Sayarlioglu M, Cefle A, Inanc M, Kamali S, Dalkilic E, Gul A, Ocal L, Aral O, Konice M. Characteristics of patients with adult-onset familial Mediterranean fever in Turkey: analysis of 401 cases. Int J Clin Pract. 2005;59(2):202-5.
6. Turkish FMF Study Group. January 2005. Familial Mediterranean Fever in Turkey. Results of a Nationwide Multicenter Study. Medicine; 84:1-11
7. Pras E, Langewitz P, Livneh A, Zemer D, Migdal A, Padeh S, Lubetzky A, Aksentijevich I, Centola M, Zaks N, Deng Z, Sood R, Kastner DL, Pras M. Genotype/phenotype correlation in familial Mediterranean fever (a preliminary report). In: Sohar E, Gafni J, Pras M (eds) Familial Mediterranean Fever. Freund Publishing House, Tel Aviv, pp 260-4. 1997
8. Shinar Y, Livneh A, Langevitz P, Zaks N, Aksentijevich I, Koziol DE, Kastner DL, Pras M, Pras E. Genotype-phenotype assessment of common genotypes among patients with familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2000;27:1703–7.
9. Shohat M, Magal N, Shohat T, Chen X, Dagan T, Mimouni A, Danon Y, Lotan R, Ogur G, Sirin A, Schlezinger M, Halpern GJ, Schwabe A, Kastner D, Rotter JI, Fischel-Ghodsian N. Phenotypegenotype correlation in familial Mediterranean fever: evidence for an association between Met694Val and amyloidosis. Eur J Hum, Genet. 1999;7:287–92.
10. Ozcakar ZB, Yalcinkaya F, Yüksel S, et al. Possible effect of subclinicalinflammation on daily life in familial Mediterranean fever. Clin Rheumatol 2006;25:149-52.
