Not: Kategorilerin hepsinde sperm morfolojisi ve motilitesi normal ya da anormal* olabilir.

*Asthenozoospermi: sperm motilitesinde >%40 azalma

*Teratozoospermi: >%40 anormal sperm morfolojisi

Erkek İnfertilitesinde Genetik Değerlendirmenin Amaç­ları:

1. Etyolojinin aydınlatılması

2. Testiküler sperm yapımının var olma olasılığının de­ğerlendirilmesi

3. Bir sonraki nesle aktarılabilecek genetik problemlerin öngörülmesi

Erkek İnfertilitesi İle ilgili Genetik Faktörler

1. Y Kromozom Mikrodelesyonları: En önemli erkek in­fertilite nedenlerinden birisi olan Y kromozom mikrodeles­yonları spermatogenetik yetmezliğin en sık görülen sebep­lerinden biridir. İdiyopatik azospermide %15–20, idiyopatik oligozoospermide %7–10 oranında görülmektedir². Bu de­lesyonları taşıyan kişiler genellikle fizik muayenede normal olup, bazı vakalarda küçük testis ve/veya kriptorşidizm gö­rülebilmektedir. Semen analizinde azospermi ve hafif/ılımlı/şiddetli oligozoospermi saptanabilmektedir.

Y kromozomunun uzun kolunda AZFa, AZFb, AZFc, AZFd bölgelerinde spermatogenez ile igili genler yer almaktadır²
(Şekil 2).

AZFc bölgesi mikrodelesyonları, tüm delesyonların %79 unu oluşturmakta; AZFb %9, AZFbc %6, AZFa ve AZFabc bölgesi delesyonları %3 oranında görülmektedir².

AZFa bölgesinin tamamında delesyon olması SCOS Tip I (Sertoli Cell Only Syndrome) ve azospermi ile sonuçlan­maktadır. Bu durumda ICSI için sperm eldesi mümkün ol­mamaktadır².

AZFb ve AZFb+c bölgelerinin tamamında delesyon olması, spermatogenetik duraklama ile karakterize olmakta ve bu hastalarda TESE ile sperm eldesi mümkün olmamaktadır³.

Endikasyonlar:

• Azospermik ve şiddetli oligozoospermik hastalarda genetik etyolojinin kesinleştirilmesi

• SCOS’li erkeklerin testislerinde germ hücreleri bulun­madığından testiküler sperm ekstraksiyonunun has­ta için bir seçenek olmadığının hastaya bildirilmesi

• ICSI veya TESE/ICSI planlanan azospermi veya oli­gozoospermili hastalarda Y kromozom mikrodeles­yon taraması önerilmektedir. Çünkü AZFa veya AZFb bölgesinde komple delesyon ya da AZFb+c bölgesi delesyonuna sahip vakalarda TESE uygulaması tav­siye edilmemektedir.²

Y kromozomundaki mikrodelesyonların teşhisi, hastala­rın azospermi/oligozoospermi nedeninin anlaşılmasına ve prognozun formüle edilmesine imkan verir. Ayrıca Y kro­mozom mikrodelesyonu olan erkek bireylerin evliliklerinde, tekrarlanan abortlar ve yaşayan çocuklarında öğrenme bo­zukluğu olduğu da saptanmıştır¹. Bu nedenle ICSI öncesi mutlaka Y kromozom mikrodelesyon testi yapılmalı ve aile­lere sahip olacakları tüm erkek çocukların aynı patolojiye sahip olabileceği konusunda genetik danışmanlık verilme­lidir.

Merkezimizde çalışılan AZF bölgesine ait alt lokuslar Tablo 2’de görülmektedir.

2. Kromozom Anomalileri: Tüm infertil erkek hastalarda yaklaşık %5,1 oranında gözlemlenirken, bu oran azos­permik erkek hastalarda %13,7 ve oligozoospermik erkek hastalarda %4,6 civarında saptanmıştır. Yapısal kromozom bozukluğu olan translokasyonlar infertil erkeklerde normal populasyona göre 8.5 kat, inversiyonlar ise 8 kat daha fazla görülmektedir⁴.

Klinefelter sendromunu da içeren sayısal seks kromozom bozukluklarına da infertil erkek vakalar da sık rastlanmakta­dır. Azospermik vakalarda %14 oranında gözlemlenen Kli­nefelter sendromu, infertil vakalarda normal populasyona göre 30 kat daha fazla görülmektedir².

ICSI’den sonraki hamileliklerde otozomal trizomi ve seks kromozom aneuploidileri yüksek oranda ortaya çıkmakta­dır.²

3. Konjenital Vaz Deferens Agenezisine Neden Olan Kistik Fibrozis Gen Mutasyonları: Kistik fibrozis, kistik fibrozis transmembran regülatör (CFTR) genindeki mutas­yonlara bağlı, otozomal resesif geçişli genetik bir hastalık olarak tanımlanmaktadır⁵.

CFTR geni iyon kanalı olarak fonksiyon gören bir membran proteinini kodlamakta ve ejekülatör kanal, seminal vezikül, vaz deferens ve epididimisin distal 2/3’ünün oluşumunu etkilemektedir. Bu nedenle CFTR genindeki mutasyonlar konjenital unilateral ve konjenital bilateral vaz deferens agenezisi ile sonuçlanmaktadır⁶.

Azospermik olguların %1,4’ünü oluşturan konjenital vaz deferens agenezili hastaların %85’ inde CFTR gen mu­tasyonu tanımlanmıştır⁷. Kistik fibrozis hastalarının %65-95’inde vaz deferens agenezisi bulunmuş ve bu hastaların sadece %2-3’ünün fertil olduğu saptanmıştır⁸.

CFTR geninde meydana gelen ve infertil erkeklerde %19,6 oranında bulunan 5T mutasyonları fonksiyonel olmayan CFTR protein sentezine neden olmaktadır².

5T ve diğer CFTR mutasyonları sperm taşıyan kanalların (vaz deferens) mukusla tıkanmasında ya da tam olarak ge­lişmemesinde (CBAVD, Konjenital Vaz Deferens Agenezisi) rol oynamaktadır.⁹

CBAVD olan hastaların sekonder cinsiyet karakter gelişim­lerinin ve fiziksel görünümlerinin normal olduğu gözlemlen­mektedir.

Endikasyonlar :

Testislerin anatomik, androgenik ve spermatogenik ola­rak normal, seminal veziküllerin çoğu zaman anatomik ve fizyolojik olarak anormal ve boyutlarının normalden küçük olması, ayrıca bu hastalarda meninin hacimce normalden az, asidik pH’da, fruktozdan yoksun ve azospermik olarak tanımlanması².

Obstrüktif tipte azospermiden kaynaklanan infertilite du­rumunda, üremeye yardımcı teknikler kullanılmadan önce infertil bireyde ve eşinde beyaz ırkta 1:25 oranında¹⁰ taşı­yıcılık gösteren CFTR mutasyonlarının analizi büyük önem taşımaktadır. Çünkü CBAVD’li erkeklerin eşlerinde de CFTR mutasyonunun bulunması durumunda, çiftin kistik fibrozisli çocuk dünyaya getirme riski artmaktadır¹¹.

Merkezimizde bu durumların tespitini hedefleyen, CFTR geninde en sık rastlanan 5T varyantını da içeren 36 - 500 mutasyon ve tüm gen dizi analizi çalışılmaktadır.

4. Sperm Fonksiyonlarını Direkt Olarak Etkileyen Ge­netik Sendromlar: Spermatogenezi ve dolayısıyla sperm aktivitesini etkileyen diğer faktörler; Primer Silier Diskinezi, Myotonik Distrofi, Noonan Sendromu, Orak Hücre Ane­misi, Genetik Endokrinopatiler, Gonadotropin-Releasing Hormonun (GnRH) üretim veya sekresyon bozuklukları, Prader-Willi Sendromu, Kallman Sendromu, LH ve FSH fonksiyon bozuklukları, Androjen sentez ve fonksiyon bo­zuklukları olarak sıralanmaktadır.

Prader-Willi Sendromu (PWS) şiddetli hipotoni ve erken be­beklik döneminde beslenme zorluğu, bebekliğin son evresi ve erken çocukluk döneminde aşırı beslenme ve obezite ile karakterize edilmektedir. PWS olan erkek ve kadın bireyler­de hipogonadizm, genital hipoplasi, eksik pubertal gelişme ve sıklıkla infertilite gözlemlenmektedir.

Merkezimizde PWS için çalışılan testler:

Kallman sendromu izole hipogonadotropik hipogonadizm ve anosmia ile ilişkili olarak karakterize edilmektedir. Erkek bebeklerde mikropenis ve kriptorşidizm, yetişkinlerde ise hipogonadizm ve seksüel gelişim geriliği gözlemlenmekte­dir. Kallman sendromlu yetişkin erkek bireyler, erektil bo­zukluklara, azalmış libidoya ve infertilite gibi rahatsızlıklara eğilim göstermektedirler.

Merkezimizde Kallman sendromu için yapılan testler:

Genetik Danışma: Y kromozomu mikrodelesyonları kon­genital ya da “de-novo” olarak meydana gelmektedir. Y kro­mozomu mikrodelesyonu “de-novo” olan infertil bireylerde, infertilitenin kardeşlerde görülme riski az ve bu hastaların babaları fertil olmaktadır.

Y kromozomunun aynı bölgesinde meydana gelen mikro­delesyonlar aile bireylerini faklı etkileyebilmektedir. Mikro­delesyonu taşıyan baba fertil iken, oğlu infertil olabilmek­tedir.

AZFc mikrodelesyonu taşıyan bireylerin çocukları 45X/46XY veya 45X olma riski taşıdığından, bu bireyler için aşılama öncesi genetik tanı (PGD) ya da prenatal tanı öne­rilmektedir.

Erkek infertilitesi sorunu yaşayan çiftlerin, ICSI veya TESE/ICSI yöntemi ile bebek sahibi olma durumlarında, infertil bireyin taşıdığı mutasyon doğacak erkek çocuklarına da aynen taşınacağından bu bireylerin de infertil olma olasılığı çok yüksektir.

Ancak infertil bireyin gametlerinde hücre mozaisizmi bulu­nuyor ise, doğacak erkek bireyler fertil olabilmektedir².

Mutasyonların Y kromozomu üzerinde olması sebebi ile in­fertil bireylerin sahip olacağı kız çocuklar için infertilite riski oluşmamaktadır.

CFTR ile ilişkili hastalıklar otozomal resesif olarak aktarıl­maktadır. Kistik fibrozis hastalarının kardeşleri ve CAVD hastalarının erkek kardeşleri %25 sağlıklı, %50 taşıyıcı, %25 hastalık riski altındadır.

Aile içinde bilinen bir mutasyon olması durumunda, yeni doğacak bebekler CFTR’ye bağlı hastalıklar açısından risk altındadır. Bu nedenle hamilelik gerçekleştiğinde prenatal testler uygulanmalıdır.

CBAVD bulunan hastaların gebelik istemi halinde genetik danışmanlık mutlaka önerilmeli, hastaya CFTR geninde bu­lunan mutasyonlar açısından yüksek riskte taşıyıcı olduğu belirtilmeli¹² ve kendisi ile birlikte eşine de tarama testleri önerilmelidir.

Referanslar

1. Poongathai J, Gopenath T S, Mononayaki S, Genetics of human male infertility, singapore Med J 2009; 50(4): 336

2. M. Simoni, E. Bakker, C. Krausz. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of y chromosomal microdeletions. State of the art 2004 International journal of Andrology

3. Hopps C. V, Mielnik A, Goldstein M, Palermo G. D, Rosenwaks Z, &Schlegel P. N. Detection of sperm in men with Y chromosome microdeletions of the AZFa, AZFb and AZFc regions. Human Reproduction2003;18: 1660–1665

4. Van Asche E, Boundella M, Tournaye H. Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod. 1996; 11 (4): 1-24

5. Hargreave T. Genetic basis of male infertility. B Med Bul 2000; 3: 650-671

6. Chillon M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N Engl J Med 1995;332: 1475-1480

7. Quinzii C, Castellani C. The cystic fibrosis transmembrane regulatör gene and male infertility. J Endocrinol invest, 2000; 23: 684-690

8. Lyon A, Bilton D. Fertility issues in cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2002 Sep;3(3):236-40

9. Carlo Foresta, Alberto Ferlin, Iuca Gianorali, Bruno Dallopiccala, Guidelines for the appropriate use of genetic tests in infertile couples, European Journal of Human Genetics (2002) 10, 303 – 312

10. Carolyn Sue Richards, PhD, Chair, Linda A. Bradley, PhD, Jean Amos, Bernice Allitto, Wayne W. Grody, MD, Anne Maddalena, Matthew J. McGinnis, Thomas W. Prior, Bradley W. Popovich, and Michael S. Watson, Standards and Guidelines for CFTR Mutation Testing, Genet Med 2002:4(5):379–391.

11. Dayangac D, Erdem H, Yilmaz E, Sahin A, Sohn C, Ozguc M, Dork T. Hum Reprod. 2004 May;19(5):1094-100

12. Daudin M, Bieth E, Bujan L, Massat G, Pontonnier F, Mieusset R.Congenital bilateral absence of the vas deferens: clinical characteristics, biological parameters, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations, and implications for genetic counseling. Fertil Steril. 2000 Dec;74(6):1164-74

Bültenin Pdf Formatı için Tıklayınız :